Metastasi epatiche da neoplasia colorettale

Metastasi epatiche da neoplasia colorettale

metastasi epatiche da neoplasie colorettale

Il fegato è frequente sede di metastasi da tumori primitivi dell’apparato digerente, ma può in realtà essere interessato da localizzazioni di qualsiasi tipo di tumore, a causa della notevole quantità di sangue che lo attraversa e della funzione di filtro che esso svolge.

L’ asportazione chirurgica di tumori secondari del fegato (metastasi) può essere opportuna per migliorare la sopravvivenza a lungo termine nei casi di metastasi da tumore primitivo del colon-retto o da tumori neuroendocrini. Nei restanti tumori secondari, in genere la resezione epatica non risulta modificare significativamente la sopravvivenza del paziente e dunque non appare di principio indicata, pur con alcune eccezioni valutabili caso per caso (es. tumore del rene, della mammella, dell’ovaio, dello stomaco, melanoma), mentre sono necessari programmi di trattamento farmacologico (chemioterapia) differenti in rapporto alla natura e alla sede del tumore primitivo.

Il fegato rappresenta la sede più frequente di metastasi da carcinoma colorettale e, nella maggioranza dei casi, l’interessamento epatico determina la durata e la qualità di vita del paziente.

Circa il 50% dei pazienti con tumore colo-rettale sviluppa o svilupperà metastasi epatiche durante il corso della malattia (15-25% dei pazienti presenta metastasi epatiche alla diagnosi, mentre nei restanti casi le metastasi epatiche insorgono in periodi diversi dell’evoluzione clinica della malattia): si tratta quindi di un problema molto diffuso.

I notevoli progressi nelle tecniche chirurgiche e farmacologiche e nella conoscenza della malattia hanno reso il tumore metastatico del fegato sempre più curabile, tanto che circa un paziente su tre con metastasi epatiche da tumore del colon-retto può sottoporsi a trattamenti con l’obiettivo di curare la malattia che con molta probabilità non si ripresenterà nei dieci anni successivi. 

La resezione chirurgica costituisce attualmente il trattamento di prima scelta per i pazienti portatori di metastasi da carcinoma colo-rettale. Nessuna modalità alternativa di trattamento, sia locale (termoablazione mediante radiofrequenza, alcolizzazione) sia generale (chemioterapia) ha sino ad ora dato risultati simili alla chirurgia. In effetti, la sopravvivenza a 5 anni dall’intervento dei pazienti sottoposti a resezione epatica per metastasi da carcinoma colorettale è compresa tra il 16% ed il 49%, percentuali che rappresentano risultati incoraggianti rispetto alla sopravvivenza dei pazienti non trattati (0-3%). La resezione chirurgica consente inoltre significative sopravvivenze e lungo termine (17%-33% a 10 anni). Va infine segnalato che, sebbene la percentuale di ripresa delle metastasi epatiche dopo l’intervento di resezione sia significativa (40%), un ulteriore intervento di asportazione ha comunque un beneficio significativo sulla sopravvivenza (30% a 5 anni) e, dunque, deve essere preso in considerazione. 

Le possibilità di successo della chirurgia resettiva per metastasi da carcinoma colorettale variano in funzione di vari elementi, alcuni dei quali legati al tumore primitivo (aggressività biologica, stato di avanzamento del tumore al momento della diagnosi), altri legati alle metastasi stesse (numero, dimensioni, distribuzione nel fegato).

I diversi fattori che influenzano la sopravvivenza del paziente dopo asportazione chirurgica di metastasi da carcinoma colorettale possono essere combinati per creare dei punteggi di rischio (“risk score”) per recidiva della malattia a distanza. I più noti sono lo score del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York (score di Fong), lo score francese (score di Nordlinger) e lo score giapponese (score di Makuuchi).

E’ sempre bene ricordare che la diagnosi e il trattamento del paziente con metastasi epatiche da tumore colorettale necessita un approccio multidisciplinare con l’intervento sinergico di chirurghi, radiologi, oncologi e radioterapisti: le scelte terapeutiche (chirurgia, chemioterapia ecc.) devono essere condivise dai diversi specialisti del team e dal paziente, per ottimizzare il percorso di cura e ottenere buoni risultati a breve e lungo termine.

metastasi epatiche da neoplasie colorettale

In molti casi le metastasi epatiche restano asintomatiche per molto tempo e non possono essere individuate con la semplice palpazione fino a che non hanno raggiunto dimensioni notevoli.

Con il passare del tempo, però, la presenza di metastasi può compromettere le funzioni del fegato e dare sintomi come febbricola, sensazione di pesantezza nella parte alta dell’addome, dolore al fianco destro, stanchezza, perdita di peso e di appetito, nausea, ittero, confusione mentale. Attualmente non esistono strategie di prevenzione efficaci (oltre alla chemioterapia) per impedire a un tumore di dare metastasi al fegato.

La migliore prevenzione resta, quindi, l’identificazione precoce del cancro primario e l’esecuzione regolare dei controlli per individuare per tempo eventuali recidive. Inoltre, dal momento che le metastasi epatiche si possono sviluppare mesi o anni dopo la diagnosi del tumore primario, i controlli al fegato sono comuni per molti tipi di tumore (primo tra tutti quello del colon-retto) anche dopo la sospensione delle terapie.

Nel caso di segni e sintomi che possono far pensare alla presenza di metastasi al fegato (precedente tumore con tendenza a dare metastasi epatiche, perdita di peso e di appetito, nausea, dolore addominale, ittero), il medico prescrive esami del sangue per valutare il funzionamento del fegato e il livello di alcuni marcatori tumorali come CEA e CA-19.9, che risultano elevati, per esempio, nel caso di metastasi da tumore del colon-retto anche dopo che il tumore primario è stato asportato.

Per caratterizzare meglio le eventuali metastasi al fegato sono però necessari esami di diagnostica per immagini: ecografia, risonanza magnetica, tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET) permettono di capire con esattezza quante sono le metastasi, quanto sono estese e dove si trovano.

La biopsia, cioè il prelievo di tessuto epatico da analizzare poi al microscopio, è effettuata solo nei casi che restano dubbi dopo gli esami elencati.

Come detto in precedenza, la chirurgia rappresenta il trattamento di scelta e l’unico con intento curativo (trattamento gold standard).

La possibilità di intervenire chirurgicamente dipende essenzialmente dalla coesistenza di due condizioni: asportazione completa della malattia e preservazione di una quantità di fegato sufficiente per il sostegno delle funzioni vitali nel periodo postoperatorio. Ricordiamo infatti che il fegato ha la capacità di rigenerare se stesso ritornando alle dimensioni ed alle funzioni iniziali dopo un intervento chirurgico, ma che questo processo richiede alcuni mesi.

Il rischio di insufficiente funzione del fegato dopo resezione chirurgica è considerato basso se viene mantenuto almeno il 40% del fegato, moderato per quantità residue di fegato comprese tra 40% e 25%, elevato per quantità inferiori al 25%. Nei casi nei quali le due condizioni suddette non coesistono, l’asportazione chirurgica può essere riconsiderata mettendo in atto strategie specifiche per ridurre il volume delle metastasi prima dell’intervento (chemioterapia neoadiuvante) o incrementare la quantità di fegato da preservare (portoembolizzazione preoperatoria). È anche possibile programmare di asportare tutte le metastasi attraverso due interventi a distanza di 1-2 mesi (“two-stage hepatectomy”), per consentire al fegato di rigenerare tra un intervento ed il successivo o a distanza più ravvicinata attraverso una nuova procedura, riservata a casi molto selezionati, chiamata ALPPS (Associating Liver Partitioning and Portal vein ligation for Staged hepatectomy).

In generale, l’intervento chirurgico consiste nella asportazione della lesione tumorale e di una porzione circostante di fegato, affinché vi sia almeno 1 cm di tessuto sano tra il margine del tumore e la linea di sezione del fegato, sebbene in condizioni particolari sia accettabile anche un margine di tessuto sano meno spesso, se ciò può consentire l’asportazione completa del tumore preservando quantità sufficienti di fegato. 

Nei pazienti con metastasi epatiche sincrone al tumore colorettale (quando cioè le metastasi vengono diagnosticate contemporaneamente al tumore primitivo, durante gli esami di stadiazione), i noduli possono essere asportati nel corso dell’intervento di rimozione del tumore al colon: il paziente viene quindi trattato con un solo intervento chirurgico e durante un’unica ospedalizzazione. Inoltre in casi selezionati di metastasi sincrone in cui non è possibile intervenire direttamente sui due fronti e dove l’estensione della malattia epatica condizionerebbe significativamente la prognosi del paziente, si può procedere all’asportazione delle metastasi epatiche prima della rimozione del tumore primitivo (approccio liver first). 

Sebbene tradizionalmente l’indicazione alla asportazione chirurgica sia riservata solo ai pazienti con metastasi esclusivamente nel fegato, recenti studi suggeriscono incoraggianti risultati a distanza anche nei portatori di metastasi nel fegato ed in sedi addominali extraepatiche (linfonodi, peritoneo, surreni) o extraaddominali (polmone), purché l’intervento porti alla asportazione di tutte le aree tumorali.

La percentuale di pazienti suscettibili di trattamento chirurgico al momento della diagnosi è tuttavia non superiore al 20-30% dei casi; il numero di metastasi e/o la loro posizione nel fegato (infiltrazione di grandi vasi sanguigni) e/o l’entità della sostituzione del fegato sano da parte del tumore precludono infatti spesso la possibilità della resezione chirurgica. In questi casi, la chemioterapia rappresenta la modalità di trattamento idonea.

Il recente sviluppo di agenti chemioterapici più efficaci, quali l’oxaliplatino e l’irinotecan, ha consentito di raggiungere importanti traguardi in ambito oncologico, infatti ha consentito di ottenere, in un crescente numero di pazienti, una riduzione significativa della massa tumorale e un incremento della sopravvivenza dei pazienti metastatici non operabili, oltre ad apparire in grado di aggiungere al gruppo di pazienti idonei a chirurgia un 10-20% di pazienti inizialmente non resecabili. 

La chemioterapia sistemica viene spesso proposta ai pazienti con metastasi da tumore colorettale (anche ai candidati a chirurgia, con poche eccezioni), prima (chemioterapia neoadiuvante) e/o dopo (chemioterapia adiuvante) l’intervento al fegato, proprio in quanto permette di consolidare i risultati a lungo termine della chirurgia. 

I farmaci vengono generalmente somministrati in vena (via endovenosa) per ottenerne la distribuzione in tutto l’organismo (chemioterapia sistemica). Nel caso di metastasi esclusivamente epatiche però, può essere anche considerata la possibilità di somministrazione direttamente nel fegato (chemioterapia locoregionale) attraverso un vaso sanguigno arterioso (chemioterapia intraarteriosa). Con questa metodica è possibile infatti infondere nel fegato farmaci che risultano molto efficaci sulle metastasi e che, pur altamente tossici per l’organismo, vengono somministrati a dosi molto elevate senza particolari effetti collaterali in quanto il farmaco viene distrutto da fegato stesso prima che possa raggiungere il resto dell’organismo.

Colangiocarcinoma intraepatico

Colangiocarcinoma intraepatico

Colangiocarcinoma intraepatico

Il colangiocarcinoma è una neoplasia primitiva delle vie biliari che deriva dalla trasformazione maligna dei colangiociti, le cellule che compongono l’epitelio delle vie biliari.

Può essere classificato a seconda della sua localizzazione anatomica lungo l’albero biliare in:

  • Periferico o Intraepatico (CCI) che origina all’interno del fegato 
  • Extraepatico (CCE) che origina dalle vie biliari extraepatiche e a sua volta si distingue in :
    • Ilare o tumore di Klatskin che origina dalla confluenza delle vie biliari di destra o sinistra
    • Distale che origina dalla porzione terminale della via biliare

      Il colangiocarcinoma ilare e quello distale si presentano spesso con sintomi ostruttivi (tra cui l’ittero). Al contrario il colangiocarcinoma periferico, che origina all’interno del fegato, si presenta come una lesione solida formante massa e di conseguenza nella maggior parte dei casi non si associa ad ittero.

Colangiocarcinoma intraepatico

Il colangiocarcinoma intraepatico è la seconda neoplasia primitiva epatica per frequenza, dopo il carcinoma epatocellulare, e costituisce il 10-15% di tutte le neoplasie epatiche. Al contrario di quanto riscontrato per i CCE, i CCI hanno un’incidenza in incremento: probabilmente la causa di questo è multifattoriale, ma di certo ha un ruolo fondamentale la maggiore precocità e accuratezza di diagnosi.

Alcuni dei noti fattori di rischio per lo sviluppo di CCI sono: cirrosi biliare primaria e colangite sclerosante primitiva, epatolitiasi, malattia cistica delle vie biliari, infezioni parassitarie delle vie biliari, infezione da virus epatitici e sindrome metabolica.

Al contrario del CCE che si presenta frequentemente con l’ittero, il colangiocarcinoma intraepatico è spesso un reperto incidentale riscontrato a controlli strumentali eseguiti per altri motivi oppure per vaghi sintomi addominali.

Meno frequentemente i sintomi di esordio sono il dolore epigastrico, la perdita di peso e il riscontro di una massa palpabile nei quadranti addominali superiori.La distinzione nei confronti dell’epatocarcinoma è talvolta difficile e, prima di arrivare ad una diagnosi conclusiva (talvolta solo mediante esame istologico su biopsia percutanea) è necessario escludere che si tratti di una metastasi correlata ad una neoplasia localizzata in altra sede (più frequentemente a carico del tubo digerente).

La chirurgia rappresenta il trattamento di scelta: circa il 50-60% dei pazienti presenta una malattia resecabile al momento della diagnosi. Il tipo e l’estensione della resezione epatica vengono definiti in base alla sede e alle dimensioni della lesione, caratteristiche che influenzano il rischio operatorio insieme alle condizioni cliniche generali del paziente.

I pazienti che non possono essere trattati chirurgicamente al momento della diagnosi vengono inviati ad un programma di chemioterapia e la resezione epatica viene riconsiderata in base alla risposta ad essa.

La sopravvivenza globale a 5 anni per i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico è di circa il 40-45%. Le sedi più frequenti di recidiva dopo trattamento chirurgico sono: intraepatica, linfonodale e polmonare. I pazienti che presentano metastasi intraepatiche possono essere valutati per riresezione o eventualmente candidati a chemioterapia e trattamenti locoregionali.

Colangiocarcinoma extraepatico (tumore di Klatskin)

Colangiocarcinoma extraepatico (tumore di Klatskin)

Colangiocarcinoma

Il colangiocarcinoma è un tumore maligno che origina dalla trasformazione delle cellule delle vie biliari, cioè i canalicoli che trasportano la bile prodotta dal fegato all’intestino, e rappresenta circa il 20% di tutti i tumori primitivi del fegato.

Esiste una prevalenza nel sesso maschile, con un picco di incidenza attorno alla settima decade di vita. Il dotto cistico, proveniente dalla cistifellea, si unisce al condotto epatico formando il dotto biliare che, unitamente al dotto pancreatico, riversa il proprio contenuto nell’intestino (duodeno) attraverso una valvola chiamata ampolla di Vater.

Il colangiocarcinoma può originare dalle cellule epiteliali dei dotti biliari, sia intraepatici che extraepatici, ad eccezione della colecisti e dell’ampolla di Vater. 

Può essere classificato a seconda della sua localizzazione anatomica lungo l’albero biliare in: 

  • Periferico o Intraepatico (CCI) che origina all’interno del fegato 
  • Extraepatico (CCE) che origina dalle vie biliari extraepatiche e a sua volta si distingue in :
    • Ilare o tumore di Klatskin che origina dalla confluenza delle vie biliari di destra o sinistra (carrefour biliare)
    • Distale che origina dalla porzione terminale della via biliare. 

Dal punto di vista istologico, ossia delle caratteristiche delle cellule che lo compongono, il colangiocarcinoma (extraepatico) può assumere diverse varianti: prevalentemente si tratta di un adenocarcinoma (papillare, mucinoso, a cellule chiare, tipo intestinale ecc), oppure di un carcinoma (a cellule squamose, indifferenziato, a piccole cellule ecc). In relazione al grado di differenziazione, ossia alla somiglianza o meno delle cellule tumorali a quelle dell’epitelio di origine, i tumori sono classificati in ben differenziati, mediamente differenziati e scarsamente differenziati o indifferenziati.
In Europa vengono diagnosticati ogni anno circa 50.000 nuovi casi di tumore di origine epatica e circa il 20% di questi è rappresentato dal colangiocarcinoma. Il tasso annuo di incidenza in Europa è circa 1,5 casi per 100.000 abitanti. La malattia è più frequente nei Paesi del sud-est asiatico, a causa dei differenti fattori di rischio ambientali, anche se negli ultimi anni il numero di nuovi casi sta aumentando anche in Occidente.

La maggior parte dei colangiocarcinomi origina senza evidenti fattori causali. Tuttavia, in una minoranza di casi, sono note delle condizioni, abitudini o esposizioni ambientali che aumentano la probabilità di sviluppare il tumore. I principali fattori di rischio identificati che hanno in comune un processo di infiammazione cronica delle strutture biliari (dovuto all’ostruzione del flusso della bile) sono: la colangite sclerosante primitiva; le malformazioni cistiche delle vie biliari (malattia di Caroli e cisti coledociche); le infestazioni parassitarie (Clonorchis sinensis, tipico nei Paesi orientali); la cirrosi epatica (dovuta spesso ad abuso di alcol oppure all’infezione dei virus dell’epatite B e C); esposizione ad agenti fisici e chimici come radon, asbesto, thorotrast, nitrosammine e diossina. 

Colangiocarcinoma

La crescita del colangiocarcinoma extraepatico determina un’ostruzione delle vie biliari e di conseguenza i segni e sintomi tipici che devono allarmare il paziente sono: l’ittero (colorazione giallastra di cute e sclere), il dolore, le feci poco colorate e cretacee e le urine di colore scuro.

Altri segni clinici comuni in caso di ostruzione biliare sono il prurito, l’aumento del volume del fegato, la perdita di peso e la febbre.

La diagnosi di tumore di Klatskin non risulta sempre semplice, specie quando vengono a mancare quelle manifestazioni tipiche (ittero, dolore, alterazione di feci e urine) che allarmano il paziente e lo inducono a rivolgersi al medico e a sottoporsi agli accertamenti del caso.

Nel sospetto di presenza di una neoplasia delle vie biliari occorre effettuare una serie di esami clinici, ematici (di laboratorio) e strumentali che consentano di giungere a una rapida e corretta diagnosi di conferma o di esclusione della malattia oncologica. Tra gli esami di laboratorio risulta utile il dosaggio della bilirubina, della fosfatasi alcalina, della glutamiltrasferasi, nonché dei marcatori tumorali CEA e soprattutto CA 19.9, i cui valori sembrano importanti anche per escludere residui di malattia dopo l’intervento chirurgico, per documentare un’iniziale ricomparsa della malattia o per valutare gli effetti delle terapie mediche. 

Le indagini strumentali che possono essere impiegate per effettuare la diagnosi sono: 

  • ecografia dell’addome (valuta i segni indiretti della malattia, tra cui la dilatazione delle vie biliari); 
  • TC (tomografia computerizzata); 
  • risonanza magnetica (RM) e colangio-RM (particolare forma di RM che permette di visualizzare tutte le vie biliari e il possibile ostacolo al deflusso della bile senza manovre invasive quali la colangiografia retrograda e la colangiografia percutanea);
  • ecoendoscopia e colangiografia retrograda o ERCP (Endoscopic Retrograde CholangioPancreatography), esami invasivi eseguiti come una normale gastroscopia, che non solo consente di visualizzare la via biliare principale, ma anche di effettuare manovre operative come il posizionamento di protesi; dal momento che è una manovra invasiva, può avere delle complicanze come la pancreatite;
  • colangiografia percutanea o PTC (Percutaneous Transhepatic Cholangiography), viene eseguita inserendo un catetere nelle vie biliari attraverso la parete addominale sotto guida radiologica, permettendo così la visualizzazione delle strutture biliari e il drenaggio della bile. Anche questa manovra può avere complicanze come la febbre, il dolore e l’emorragia;
  • laparoscopia diagnostica, si tratta di un intervento chirurgico fatto in anestesia generale che, utilizzando una sonda ottica, consente di esplorare gli organi interni, aiutando a escludere la presenza di metastasi che controindicano il trattamento chirurgico. 

La biopsia per via percutanea, endoscopica o chirurgica, non è generalmente indicata in quanto il numero di prelievi che risultano falsamente negativi (cioè che non riescono a documentare la presenza di cellule tumorali in un paziente affetto da colangiocarcinoma extraepatico) è molto elevato.

Di fatto quindi, in questo tipo di patologia, il sospetto diagnostico viene posto dalle metodiche di imaging e determina il successivo atteggiamento terapeutico, mentre l’esclusione certa della malignità della lesione (circa 5-7% dei casi) è fattibile solo con l’esame istologico definitivo eseguito sul pezzo operatorio. In questo modo si evita che pazienti affetti da colangiocarcinoma (pur in assenza di dato istologico preoperatorio) vengano trattati in modo non adeguato. 

La diagnosi e il trattamento del colangiocarcinoma ilare necessita un approccio multidisciplinare con l’intervento sinergico di chirurghi, gastroenterologi, radiologi, oncologi e radioterapisti. Attualmente l’unico trattamento potenzialmente curativo è costituito dalla resezione chirurgica del carrefour biliare associata all’asportazione della parte di fegato (destro o sinistro) coinvolto dalla malattia (che consente una migliore radicalità oncologica). Il vantaggio in termini di risultati a lungo termine dell’associazione di epatectomie maggiori (cioè resezioni epatiche con asportazione di 3 o più segmenti epatici) alla resezione del carrefour biliare, rispetto alla sola asportazione del carrefour o a resezioni epatiche minori è ormai ampiamente dimostrato in letteratura. La resezione epatica risulta infatti essere fondamentale per l’ottenimento di margini liberi da malattia (margini R0) che costituiscono uno dei principali fattori determinanti la sopravvivenza a lungo termine. Una chirurgia oncologicamente adeguata per il tumore di Klatskin deve quindi prevedere la resezione del carrefour biliare, la resezione epatica e la linfadenectomia locoregionale (cioè l’asportazione dei linfonodi vicini alla sede della neoplasia, a prescindere dal loro interessamento da parte della malattia).

Qualora il trattamento chirurgico non sia indicato al momento della diagnosi (circa il 70 % dei pazienti non è considerato resecabile alla diagnosi), il Paziente viene valutato per iniziare un programma di chemioterapia e/o radioterapia primario (a scopo palliativo o eventualmente neoadiuvante) e l’intervento chirurgico viene poi riconsiderato in base alla risposta al trattamento impostato.

Qualora la presenza in sede della neoplasia determini ittero ostruttivo, la sua gestione viene attuata attraverso il posizionamento di endoprotesi biliare mediante ERCP (quando questo risulta tecnicamente fattibile) o drenaggio percutaneo e viene eventualmente impostata una terapia di supporto (per esempio per la gestione del dolore cronico). 

Le caratteristiche stesse della malattia (modesto volume tumorale e ingente quantità di fegato da rimuovere; necessità di eseguire un’anastomosi biliare, cioè un collegamento tra la via biliare e l’intestino per ripristinare il regolare deflusso della bile) rendono ragione del tasso di morbidità postoperatoria (cioè il rischio di complicanze, stimato intorno al 40-50%) per i pazienti affetti da tumore di Klatskin. 

Presso la nostra Unità Operativa i pazienti con colangiocarcioma extraepatico prossimale (tumore di Klatskin) candidati a chirurgia vengono gestiti secondo un protocollo strutturato (definito di “ottimizzazione preoperatoria”) volto a gestire i sintomi preoperatori e a prevenire le complicanze postoperatorie. Si tratta di un percorso la cui attuazione sistematica ha dimostrato dei significativi vantaggi per il paziente.

Esso consiste in: 

  1. Laparoscopia diagnostica (esclude presenza di metastasi al di fuori del fegato e quindi evita interventi chirurgici con grandi incisioni in pazienti che non ne possono al momento beneficiare dell’asportazione chirurgica della malattia)
  2. Gestione dell’ittero: a seconda della durata e della gravità dell’ittero, viene valutata la necessità di posizionare un drenaggio biliare percutaneo che detende le vie biliari della parte di fegato che non verrà asportata (quindi drenaggio destro in pazienti candidati ad epatectomia sinistra e viceversa) e contribuisce a migliorare la funzionalità dell’organo in vista del successivo intervento. 
  3. Valutazione del volume di fegato residuo. La possibilità di intervenire chirurgicamente dipende essenzialmente dalla coesistenza di due condizioni: asportazione completa della malattia e preservazione di una quantità di fegato sufficiente per il sostegno delle funzioni vitali nel periodo postoperatorio. Il fegato infatti ha la capacità di rigenerare se stesso ritornando alle dimensioni ed alle funzioni iniziali dopo un intervento chirurgico, ma questo processo richiede alcuni mesi. Il rischio di insufficiente funzione del fegato dopo resezione chirurgica è considerato basso se viene mantenuto almeno il 40% del fegato, moderato per quantità residue di fegato comprese tra 40% e 25%, elevato per quantità inferiori al 25% (queste ultime due condizioni si verificano soprattutto per pazienti candidati ad epatectomia destra). Nei casi nei quali le due condizioni suddette non coesistono, l’asportazione chirurgica può essere riconsiderata mettendo in atto strategie specifiche per incrementare la quantità di fegato da preservare (portoembolizzazione preoperatoria).

A seconda delle caratteristiche del paziente e della malattia (all’esame istologico), dopo l’intervento viene valutata la possibilità di un periodo di chemioterapia o radioterapia (adiuvanti, cioè effettuati dopo l’intervento).

Al termine degli eventuali trattamenti chemio- e radioterapici previsti, il paziente verrà sottoposto a una serie periodica di visite e di controlli strumentali ed ematologici per controllare gli effetti nel tempo delle terapie e per effettuare una diagnosi precoce di un’eventuale recidiva. La pianificazione dei controlli nel tempo viene chiamata follow-up e ha una durata di almeno 5 anni al termine dei quali si suppone che il rischio di recidiva di malattia diventi paragonabile a quello della popolazione generale.

Con il termine prognosi, si indicano i risultati a lungo termine a seguito del trattamento offerto al paziente; si tratta di dati statistici ricavati da diversi studi che osservano l’andamento della malattia in un numero cospicuo di pazienti. Spesso si esprimono le percentuali di sopravvivenza valutate a 5 e 10 anni dall’inizio del trattamento; ciò non significa che il paziente vivrà solo 5 o 10 anni, ma indica la percentuale di pazienti che, nell’ambito di studi condotti su grandi numeri, sono risultati vivi dopo 5 o 10 anni dalla terapia. E’ importante ricordare che queste statistiche sono indicative: nessun medico è in grado di definire esattamente quale sarà l’esito della cura in un singolo paziente o quantificarne la sopravvivenza.

Nel colangiocarcinoma, la prognosi dipende da: stato dei margini di resezione (migliore quando negativi); interessamento linfonodale (migliore in assenza di coinvolgimento linfonodale); variante istologica (migliore per i papillari); grado di differenziazione (migliore per i più differenziati); presenza di metastasi. 
Purtroppo, la maggior parte dei pazienti affetti da colangiocarcinoma ha una prognosi sfavorevole, soprattutto perché buona parte di loro si presenta già al momento della diagnosi con una malattia avanzata; solo il 20-30% risulta candidabile all’intervento chirurgico, che rappresenta, come detto, l’unica possibilità di cura per questo tumore.

Nei colangiocarcinomi extraepatici le percentuali di sopravvivenza a 5 anni variano dal 15-20% al 42% per i tumori localizzati e resecabili, mentre non superano l’1% per quelli metastatici.

Epatocarcinoma (HCC)

Epatocarcinoma (HCC)

Epatocarcinoma

Il carcinoma epatocellulare (epatocarcinoma o HCC) è il più frequente tumore primitivo del fegato e si riscontra, nella maggior parte dei casi, in pazienti con epatopatia cronica (70-90% dei casi di HCC), presentandosi in una forma multifocale alla diagnosi nel 75% dei casi. 

L’incidenza di questo tumore primitivo del fegato è correlata soprattutto alla diffusione dei virus dell’epatite B e C, che ha subito un incremento tra il 1950 e il 1980 anche nei Paesi sviluppati: la distribuzione geografica dell’HCC è quindi strettamente legata al bacino di diffusione di tali virus. E’ previsto che, grazie all’introduzione su larga scala del vaccino per l’epatite B, nei prossimi anni si assista ad una progressiva riduzione dei casi riscontrati. 

Epatocarcinoma

L’HCC è il più frequente tipo di neoplasia del fegato: 

  • In tutto il mondo, con una prevalenza che segue quella dei virus dell’epatite B e C.
  • L’ incidenza è maggiore in Asia e nei Paesi sub-sahariani, mentre è relativamente meno frequente in Europa e in Nord America. In ambito europeo i Paesi in cui si registrano la maggior parte dei casi, sono quelli del bacino del Mediterraneo, tra cui l’Italia.
  • L’ insorgenza dell’HCC si riscontra di solito a distanza di 20-30 anni dall’inizio del danno epatico.
  • L’ età media di insorgenza è circa 60-65 anni.
  • E’ la seconda neoplasia epatica per frequenza nel bambino (la prima è l’epatoblastoma) e di solito si verifica nei bambini con una malattia epatica pre-esistente (fibrosi o cirrosi), secondaria ad epatopatia su base metabolica, epatite virale, chemioterapia o nutrizione parenterale totale.

I pazienti con cirrosi hanno il rischio più elevato di sviluppare HCC: il 90-95% dei pazienti con HCC ha un’epatopatia o cirrosi di base, ma si registrano anche casi di  HCC su fegato non cirrotico. 

Le cause più frequenti di epatopatia/cirrosi sono: 

  • Infezione da virus dell’epatite B o C. L’epatite B è la causa più frequente di HCC nel mondo mentre l’epatite C è la più frequente causa in Europa. Il rischio di sviluppare HCC nei portatori di HCC è del 3-5% annuo. La coinfezione da virus B e C incrementa ulteriormente il rischio neoplastico. 
  • Alcolismo
  • Emocromatosi
  • Cirrosi biliare primitiva
  • Esposizione ad aflatossine, un gruppo di micotossine di origine fungina
  • Sindrome metabolica e diabete

Molti pazienti sono asintomatici al momento della diagnosi, mentre altri presentano i segni e i sintomi della cirrosi e della conseguente insufficienza epatica. I sintomi sono prurito, sanguinamento da varici esofagee, perdita di peso, ittero, confusione ed encefalopatia epatica, distensione addominale da ascite e dolore addominale nel quadrante superiore di destra. I segni sono invece ittero, epatosplenomegalia, ascite, spider naevi, edemi periferici, anemia, circoli venosi collaterali periombelicali, flapping tremor. 

L’HCC può condizionare metastasi a distanza a livello polmonare, linfonodale, osseo o cerebrale. 

I pazienti a rischio di HCC dovrebbero intraprendere un programma di screening (ecografia addome ad intervalli di 6 mesi; dosaggio livelli di alfa-fetoproteina, AFP) al fine di individuare l’insorgenza di HCC precocemente. 

Il range di normalità dell’AFP è 10-20 ng/mL e la sensibilità diagnostica del dosaggio è del 60%. Un livello di AFP superiore a 400 ng/mL è fortemente diagnostico, ma è bene ricordare che due terzi dei pazienti con HCC <4 cm ha livelli di AFP <200 ng/mL e circa il 20% degli HCC non produce AFP. Livelli elevati di AFP possono essere riscontrati nei pazienti con cirrosi epatica e noduli di rigenerazione. 
L’ecografia addome è lo strumento diagnostico di prima scelta per lo screening, con una sensibilità del 60-80% e una specificità del 90%. 

Una lesione focale epatica in un paziente con epatopatia o cirrosi è fortemente suggestivo per HCC, soprattutto in presenza di livelli di AFP elevati.  Indagini di secondo livello come la TC e la RM  sono utili nella conferma della diagnosi e nella stadiazione della malattia, al fine di impostare il corretto iter terapeutico e nella maggior parte dei casi sono sufficienti a definire la natura della lesione. Qualora i dati TC e RM non siano concordanti o esistano dei dubbi diagnostici, può essere richiesta una biopsia della lesione. Entrano in diagnosi differenziale con l’HCC i noduli rigenerativi della cirrosi, il colangiocarcinoma e le metastasi. 

Sono stati sviluppati molti sistemi di staging per l’HCC, che tengano in considerazione sia lo stadio di malattia, sia lo stadio della cirrosi e le condizioni cliniche del paziente. I più utilizzati sono il BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) e il CLIP (Cancer of the Liver Italian Program).

I trattamenti curativi per l’HCC includono la resezione, il trapianto e i trattamenti ablativi. Molti pazienti, non trattabili in modo curativo, possono però beneficiare di altri trattamenti quali la chemioembolizzazione e la chemioterapia (sorafenib). 

Trapianto di fegato: solo il 5% dei pazienti con HCC sono candidabili a trapianto. A causa della limitata disponibilità di organi infatti, questo trattamento è riservato a pazienti che non siano trattabili mediante resezione chirurgica e che rispondano a rigidi criteri di selezione: tra questi i più utilizzati sono i criteri di Milano (lesione singola ≤5 cm o ≤3 lesioni ≤3 cm).

Resezione epatica: La resezione è il trattamento di scelta nei pazienti non cirrotici. Nei casi di cirrosi è necessario valutare la funzione epatiche in quanto, qualora quest’ultima sia compromessa, il rischio di scompenso ed insufficienza epatica nel postoperatorio è elevato. Inoltre è bene ricordare che, nei pazienti cirrotici, il rischio di recidiva è di circa il 50-60% a 5 anni.

Trattamenti ablativi: sono indicati nei pazienti con lesioni di piccole dimensioni (≤3 cm). Il trattamento più diffuso è l’ablazione mediante radiofrequenza, che consiste nell’inserzione di un ago che emette onde ad elevata frequenza all’interno della lesione, con conseguente necrosi tumorale. 

La prognosi dipende dall’entità dell’epatopatia o cirrosi, che limitano le possibilità di trattamento e influenzano il decorso. La resezione epatica, il trapianto di fegato e i trattamenti ablativi consentono di ottenere sopravvivenze a 5 anni pari al 50-70% nei pazienti con stadi iniziali di malattia.

Pazienti con condizioni di malattia più sfavorevoli (malattia multifocale, lesioni >5 cm, trombosi portale, ipertensione portale) non sono di principio esclusi da trattamenti con intento curativo, ma il loro iter deve essere definito caso per caso.